《财经国家周刊》记者张曙霞“走出去，世界就在眼前，走不出去，眼前就是全世界。”这句话已经成为国内制药人的口头禅，甚至有人认为，“未来十年，对国内药企发展而言，最重要的就是国际化。”不少药企已经开始行动，积极扬帆出海，探索研发全球化、市场全球化的发展之路：有的选择对外授权（License-out）合作，向跨国药企授权创新药临床开发和商业化权益；有的选择与国外药企战略合作成立合营公司，共同开发新药；还有的选择在海外自建研发、市场准入和营销团队，独立完成新药在海外临床开发、生产和商业化全过程……本文通过诸多市场一线调研，试图探讨：为何国内药企如此看重“国际化”，纷纷选择出海？“走出去”意味着与全球药企竞争，考验真实研发能力和在不同地区的商业化能力，国内药企会面临哪些困难和挑战？在出海实践中，诸多药企又积累了哪些有益经验？▲图/视觉中国全球市场的吸引力先看两组数据：公司层面，有中国“医药一哥”之称的恒瑞医药，年营收.3亿元人民币，相当于不到50亿美元；全球制药巨头强生公司，年营收亿美元，其旗下一款治疗系统性红斑狼疮的乌司奴单抗销售额就达到77亿美元。产品层面，最火抗癌药PD-1抑制剂中，年，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗销售额达48.9亿元人民币，相当于不到8亿美元，在国内市场已是拔得头筹的成绩；但放眼全球市场，来自跨国药企默沙东的“K药”帕博利珠单抗年销售额高达.8亿美元。简单的对比，就可以看出国内药企和跨国药企两者在整体营收、产品销售额上的明显差距。这背后，是两者所覆盖市场的悬殊性。医药咨询机构IQVIA曾统计，年中国处方药市场规模约1.2万亿元，如果剔除中成药和仿制药，则骤降至亿元。而据另一家医药健康调研机构EvaluatePharma分析，年全球处方药市场规模预计为亿美元，约5.8万亿元人民币。因此，对诸多国内药企而言，拓展海外市场、分食全球市场的蛋糕无疑是极具吸引力的。不过，国内药企布局“走出去”的原因还不止于此，其背后推动力很大程度上更来自于国内医药市场和政策环境的转变。一方面，年，我国正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），国内外审评审批的临床试验、生产标准和动物实验的技术标准趋向一致，数据全球互认，直接加速进口创新药进入中国市场，国内药企快速跟进的“窗口期”随之不复存在。还是以PD-1抑制剂为例，全球首个PD-1抑制剂“O药”纳武利尤单抗于年7月在日本上市，但该药在中国上市是年6月。这中间近4年的时间差，相当于是给中国药企的“窗口期”，可以采取快速跟随策略，开发本土创新药。但加入ICH，进口创新药将有望实现中国和全球同步上市，国内外上市的时间差几乎没有了。因此，国内外创新药研发时间差正在持续收窄，不少本土创新药跟进的时间点已经从国外上市药物悄然前移至尚处于临床Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期甚至临床前研究阶段的产品。“在这个大环境下，中国创新药实际上已经加入了全球的竞争。”锐得麦医药创始人兼首席执行官付萌表示。▲年国家医保目录调整的专家评审现场。图/新华社发另一方面，本土创新药激烈的竞争、医保支付对创新药价格的严控，尤其是自年国家医保局成立以来每年一次的医保准入谈判中药品大降价，让诸多创新药企不得不思考：如何维系创新药高昂的研发成本，获得足够的创新回报？北京加科思新药董事长兼首席执行官王印祥判断，如果今后5年没有商保支撑，国内市场对新兴创新药的公司挑战非常大。也就是说，如果创新药公司仅将目光局限在国内，基于国内现实的支付能力，或不足以为未来的研发提供可持续性的投入回报。而且，有药企人士透露，随着国内创新药研发的兴起，北京、上海、苏州等地研发人力资源成本急剧上涨，部分稀缺职位甚至超过了美国。在这样的成本之下，“如果产品只针对中国市场，是做不下去的”。“走出去”，突破销售区域的局限，争取全球市场份额，无疑是一条出路。从更长远的时间周期看，国内创新药企“走出去”的意义不止于此。“全球化是推动医药产业和医药技术实现更高质量跨越式发展重要的工具和战略。”缔脉生物医药科技中国区首席医学官刘熠认为，以前国内做药，以渐进式创新为主，低投入、低风险、低壁垒，主要满足国内市场需求，强调短期回报；随着国内创新药研发逐渐转向高投入、高风险、长周期的突破性创新，需要全球市场高回报的反哺，才能实现可持续发展。而只有获得海外市场认可、真正有价值的创新，才能让可持续发展成为现实。正如基石药业董事长江宁军所言，更多中国药企将进行全球同步开发，通过和国外公司的商业合作将中国的创新药带到全球市场，这既是中国创新能力逐步提高的体现，也是竞争的必然结果。跨国药企东方“寻宝”本土创新药“走出去”，并非一步到位。刘熠将国内创新药出海分成了四个阶段：一是将创新药对外授权给跨国药企做全球开发；二是临床试验运营国际化，比如在海外设置临床团队、招募患者开展国际多中心临床试验等；三是研发的国际化，如在海外招募研发人才，组建早期研发团队等；最后是商业化的国际化，即自建海外商业化团队。“这是一个循序渐进的过程，每进入下一个阶段，对中国创新药企也会提出新的能力要求和挑战。”她说。▲图/新华社发从目前的进展看，对外授权是国内药企“走出去”的主要方式。所谓授权合作，是通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。随着本土药企创新能力不断提升，创新实力得到逐步认可，这两年本土创新药对外授权交易迅速增多、金额越来越高。 据《财经国家周刊》记者不完全统计，年国内创新药企对外授权交易达37笔，这一年也被视为国产创新药的“出海”元年。到了今年，截至10月31日，已发生共34笔对外授权交易。而-年十年间，交易总量是32笔。 数量上大增是一方面，交易价格也越来越高。去年，按照交易额排序，国内药企对外授权前十五的项目总交易额超过90亿美元。从单品种看，创下去年对外授权最高金额纪录的是天境生物，其将旗下在研抗癌药CD47单抗TJC4在大中华区以外地区临床开发和商业化权益授予跨国药企艾伯维，后者支付首付款和里程碑付款达19.4亿美元；基石药业紧随其后，将PD-L1抑制剂舒格利单抗及PD-1抑制剂CS的海外权益授予美国EQRx公司，总交易额达13亿美元。此外，去年信达生物、北京加科思等都与跨国药企达成了高额交易。到了今年，交易纪录还在不断被刷新。1月，百济神州和诺华就PD-1抑制剂替雷利珠单抗，达成首付款6.5亿美元和总额高达22亿美元的授权合作交易，拉开了本年度国内药企对外授权的序幕；8月，荣昌生物与西雅图基因就开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗达成一项全球独家许可协议，交易总额达26亿美元，再创新纪录。达成对外授权交易的，既有已上市药物，也有在研项目。其中，已上市产品对外授权的案例以PD-1抑制剂最为耀眼：除了百济神州的替雷利珠单抗，恒瑞医药、君实生物、信达生物、誉衡医药四家产品也都与境外药企达成对外授权，交易总金额超过50亿美元。针对PD-1抑制剂普遍较高的交易金额，王印祥对《财经国家周刊》记者分析，首先，这些产品均已在国内获批上市，研发风险已被化解；第二，PD-1抑制剂本身较为特殊，属于基础用药，将来很多患者都会用包含PD-1的联合疗法，所以很多公司的管线布局中都必须有PD-1，这也是PD-1相关交易金额高的原因之一；第三，跨国药企拿走的权益多为中国市场之外的大部分全球市场份额，所以支付的交易金额较高。在研项目对外授权也突破不断。去年6月，北京加科思就在研产品SHP2抑制剂与艾伯维达成全球战略合作。得益于这项交易，加科思年产生4.86亿元的收入。上述天境生物、基石药业等交易也都属此类。“把新药专利授权给全球的大药企，对销售体系尚不健全的新兴生物科技公司来说，是比较好的选择。”王印祥表示。在多位业内人士看来，重磅的对外授权交易，不仅提高了新药开发效率、为创新药企后续研发提供了充足的资金支持，更意味着，本土创新药实力和品质正逐步得到国际制药巨头的认可，为其走向全球市场、惠及更广泛的患者群体奠定了基础。不过，虽然已有诸多成功样本，本土创新药要实现对外授权，并非易事。“国内创新药企的项目要想获得跨国药企认可，需要具备多个要素：全新的靶点、数据扎实、专利没有瑕疵且进度在全球前三。”王印祥认为。他解释，全新的靶点不能为了新而新，需要大量科学研究的积累，支持这一靶点的成药性；数据扎实则指企业自身的项目研究数据要扎实、充分、可靠；如果前两个条件都具备，但专利有瑕疵，也不行，因为早期项目对外授权，核心就要看专利技术；如果专利没有瑕疵，但研发进度靠后，也没人感兴趣，在同类项目上要把进度做到全球前三，才可能获得更大的市场份额。而在满足这些硬指标之后，双方的团队还要能够交流。江宁军则表示，要推动中国创新药出海，需要满足三个条件：公司具有全球化战略布局与国际合作视野、产品要有独特的优势、药物需布局大适应症从而获得足够大的市场空间。去海外做临床开发除了对外授权合作，临床试验“中美双报”、启动国际多中心临床试验（MRCT）也逐渐成为国内创新药企国际化的标配。“中美双报”是指产品为中国公司原研或国外公司授权，但中国公司拥有其全球开发权益的新分子实体，且产品已同时获得中国和美国药监部门临床研究许可，由中国公司主导在中美两地开展临床研究。美国不仅是全球最大的医药市场，而且由于药品相关法规完善、审评技术最为成熟，美国食品和药物管理局（FDA）被视为全球药品审批最严格的部门，这让其成为中国企业海外临床研究的最主要目的地。中国首个进行“中美双报”的品种是恒瑞医药的磷酸瑞格列汀，年7月即向FDA提出临床研究申请并获得批准。近年来，越来越多本土企业开始向美国FDA递交临床研究申请材料，且不少创新药已经陆续推进至临床后期，进入上市申报阶段。▲图/新华社发例如，和黄医药研发的索凡替尼、传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛、君实生物的特瑞普利单抗、万春医药的普那布林等都向美国FDA提交了新药上市申请(NDA/BLA)；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、绿谷制药的甘露特钠胶囊等则正在开展包括美国在内的国际多中心Ⅲ期临床研究。期间，不少本土创新药获得了美国FDA多项加速审批与孤儿药资质。 据《财经国家周刊》记者不完全统计，-年，本土创新药中，获得FDA突破性疗法的有7个，获得加速审批的有3个，获得快速通道的有9个，获得孤儿药认证的有15个。 以突破性疗法为例，FDA于年设立这一认定通道，旨在加快用于治疗严重疾病，并在早期临床研发阶段展现良好疗效的药品的开发和注册流程。获得突破性疗法认定一般意味着这个药物有较高的创新水平，未来也极有可能会给某个疾病的临床治疗实践带来重大变革。年1月，FDA授予百济神州的泽布替尼突破性疗法认定，这是FDA首次对中国新药授予该资格。随后，传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛、荣昌生物的维迪西妥单抗、基石药业的舒格利单抗等6个创新药也拿到了该项资格。更让国内制药界倍感振奋的是，已有企业走通了在美国开展新药临床研发和注册上市之路。年11月，凭借两项关键临床研究的数据，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼获得FDA批准在美国上市，创下我国创新药出海上市“零的突破”；随后的12月，石药集团高血压专利药马来酸左旋氨氯地平在FDA获批，拿到进入美国市场的通行证。不仅在美国，中国创新药的研发正在全球多地开花。中国药促会资料显示，从数量上看，中国药企开展的国际多中心临床试验从年的66项增加到年的项；从覆盖地区上看，从年25个增加到年的51个国家。国际多中心临床可以减少重复临床试验，推动全球同步开发，提高新药研发效率，已经成为新药注册临床试验数据的主要来源之一。国内创新药企海外临床的推进，很大程度上得益于中国药品审评审批制度的改革、与国际接轨，尤其是年中国成为ICH正式会员。ICH主要目的是协调全球药品监管系统标准化——类似WTO在各国贸易中扮演的角色。在加入ICH之前，我国药物政策法规很大程度上是遵照世界卫生组织（WHO）的标准制定的，而WHO被认为是全球最低标准，ICH则是发达国家的标准。可以说，加入ICH，意味着中国的药品监管体系开始真正融入到国际社会认可的监管体系，中国的研发开始融入全球化的研发创新系统，对国内企业的研发能力水平也提出了更高要求。国家药监局药品审评中心副主任周思源介绍，药监局正在大力推进技术要求国际接轨，积极转化实施ICH指导原则，ICH共有指导原则63个，目前已充分实施了46个，其他指导原则预计在明年全部转化实施。“中国已经实施了大多数ICH指导原则，所以在中国上市和在美国以及其他地区上市，监管要求和标准都差不多，要是能在中国上市，基本上也符合美国标准，为什么不努力一下走向全球？”荣昌生物首席医学官、国家药品审评中心原首席科学家何如意说。一半是鲜花一半是荆棘临床研发“国际化”之路，真正能成功的终究还只是极少数。今年4月10日，康弘药业发布公告称停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验，引发业内热议。康柏西普是康弘药业历时近10年自主研发的原创生物1类新药，于年11月获批在国内上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。年5月，康弘药业在美国启动国际多中心Ⅲ期临床试验。据康弘药业披露，康柏西普在中国上市七年多以来，已累积超过万只眼的临床使用经验。也正因此，其海外临床试验曾被寄予厚望。遗憾的是，历经近三年的试验，投入超过13亿元，康柏西普还是铩羽而归。“全球公共卫生事件对本研究的影响大大超过公司预期。”康弘药业在公告中将这次失败的原因主要归结为新冠肺炎疫情，例如，各国各种管控措施等因素使得大量受试者脱落、失访、超窗，完全符合试验给药方案的病例不足入组病例的40%；国际航运和出行限制的阻碍，导致需要全程冷链配送的试验药品质医院现场临床监查和稽查，都变得格外艰难。康柏西普的失败，有疫情特殊因素的影响，也说明国内创新药企要在海外推进临床试验进而实现药品注册上市，挑战重重。“出海是在新游戏规则下的测试，现阶段中国药企普遍存在能力和资源上的差距。”刘熠说。除了突发和特殊情况，各国之间标准治疗、病人基础治疗情况、医务人员工作习惯等方面都存在诸多差异，海外开展临床研究的成本也普遍高于国内，这对药企的临床试验管理能力、资金实力等都是考验。虽然前路艰险，但在多位药企人士看来，中国创新药要想真正走向全球，临床研发“走出去”、开展国际多中心临床试验是必须克服的主要困难。百济神州高级研发副总裁汪来在一次行业研讨会中分享，开展国际多中心临床试验的条件包括：产品立项上，是针对未获满足的临床需求、具有全球竞争性的品种；企业理解国际监管注册法规和ICH技术指南，具备科学沟通能力；有全球性资本的支持；具备与全球各国临床研究中心主要研究者（PI）合作的能力；最重要的是，要有全球化团队和内部质量管理体系。对不少国内药企来说，“借船出海”是一条可选路径。有药企人士告诉记者，国内药企在国外开展临床试验，如果独自申报、推进试验，时间、资源和资金成本都较大，如果能找到合作伙伴共同开发，有利于加快产品获批上市的速度，提高成功率。不过，境外开展临床，国内药企面对的也并非全是阴霾。“科学基础很强，特别前沿的项目，都会在美国做临床，因为美国的效率更高，比如中美两国同时申报临床试验，美国可以更快入组病人。”王印祥介绍，美国的临床医生和专家普遍喜欢新项目，对新机制新靶点药物开发的兴趣非常大。
